Системен имунометаболизъм

Метаболитният контрол върху имунорегулирани процеси при физиологично състояние, при инфекциозни и онкологични заболявания и при регенерация на тъканите показва как специфични имунни отговори влияят върху метаболизма на останалите органи и системи.

Метаболитите са междинни или крайни продукти в биохимични пътища, участващи в клетъчния метаболизъм. Анаболитните процеси са тези процеси, при които се натрупва биомаса, докато катаболитните процеси са свързани с получаване на енергия и редокс съединения, с цел да се катализират термодинамично неблагоприятни реакции. В организма обаче се поддържа хомеостаза чрез непрекъсната обмяна на вещества и енергия - чрез анаболтните процеси се доставят метаболити, които са субстрати и източници на енергия за катаболитни процеси. Установява се обаче, че освен роля в биохимичните пътища и натрупването/отделяне на енергия, метаболитите предават ключови комуникационни сигнали, които са се запазвали еволюционно от прокариотите до сложните многоклетъчни еукариотни организми.

При определени условия на околната среда, извънклетъчните сигнали могат да променят метаболитната хомеостаза на клетките. Тези сигнали се “улавят” и “усещат” от централни сигнални пътища (например mTOR сигналния път), които интегрират наличната информация за околната среда, включително за наличие на хранителни вещества и/или други стимули за координиране на адаптацията на метаболизма и пролиферацията на клетките. Адаптацията на метаболизма е от особена роля за имунната система. Нейното функционикане е силно зависимо от енергията в клетките, като се счита, че организмът харчи до 30% от основния си метаболитен ресурс за активиране само на придобития имунитет.

Първоначалните данни за имунометаболизма се свързват с установяване на ефекта на различни цитокини и мрежа от сигнали за метаболитно препрограмиране с превключване от окислително фосфорилиране в митохондриите към гликолиза при активиране на клетки от вродения имунитет - макрофаги и дендритни клетки. По-късно се разбира, че по подобен начин ангажирането на Т клетъчния рецептор от антиген, води до промяна в метаболизма на наивните Т лимфоцити с цел да се осигури пролиферацията и ефекторна им функция. По време на Т клетъчната пролиферация се включват едновременно окислителното фосфорилиране, гликолизата и Warburg метаболитните процеси. След това настъпва следващо метаболитно препрограмиране към гликолиза, при което се осигурява синтез и секреция на цитокини и медиатори за диференциация към определен ефекторен фенотип. От значение за имунометаболизма in vivo са специфичното за органите рН, насищането с кислород в тъканите, парциалното налягане на кислород в белия дроб, градиента на хранителните вещества и други промени в метаболитната среда при заболяване.

Системния имунометаболизъм се координира чрез непрекъсната комуникация на клетъчно, тъканно и органно ниво. В клетките метаболитните процеси са пространствено организирани, като вътреклетъчното разпределение на хранителни вещества е важно за структурата и функцията на всяка органела. В тъканите сигналите на средата се улавят чрез специфични метаболитните транспортери и рецептори, които допълват органната комуникация. На това ниво имунометаболизма е специфичен при отделния индивид - например при инфекция има определено поведение със симптоми на треска, летаргия, умора, социално отдръпване и / или анорексия, които се появеват в различна степен при всеки индивид. Взаимодействието между органите е по-консервативно и включва комуникация чрез хормони, невротропни пептиди и цитокини.

Интересни изследвания показват, че сигналите от патогена при инфекция могат да активират имунитета, като обаче оказват влияние и върху системния метаболизъм. Учените установяват, че при бактериална или вирусна инфекция, болните загубват желание да се хранят и намаляват приема на храна. Те демонстрират, че този намален прием на храна е свързана с ефект върху гени, свързани с анорексията. Идентифициран е регулатор на анорексичното поведение - наречен невротропен пептид GDF15, чийто сигнал в задния мозък се получава след ангажиране с рецептора GFRAL. При наличие на пептид и взаимодествие с рецептора се подават сигнали към нервните клетки на задния мозък , откъдето се получава чувство за нежелание за прием на храна. Оказва се, че GDF15 се експресира от разнообразни клетки, включително макрофаги и се модулира системния метаболизъм. При инфекция с бактерии се нарушават свързаните с анорексията програми за отговор чрез GDF15, като така се променя метаболизма в макрофагите и се въздейства на неврологично ниво. Липсата на достатъчно хранителни вещества потиска гликолизата и макрофагите не успяват да се активират адекватно. По този начен бактерията осигурява оцеляването си в гостоприемника, по-продължителното си разпространение в организма и избягване на вродения имунитет.

Материалът е изготвен от Петя Димитрова.