top of page
Anchor 1

Терапия, насочена към вродения имунитет: тенденции

Автор Петя Димитрова
Нови подходи за терапия, насочени към неутрофилите
Таблица. Роля на неутрофилите в патогенезата на определени заболявания и използвани терапевтични подходи
Неутрофили и патология
Заболяване - пример
Терапевтичен подход
Стратегия за приложение
Отклонение към анормална функция ("дерайлиране") на неутрофилите
Сепсис, онкологични заболявания
Възстановяване на нормалната функция на неутрофилите
Добавянето на IL-33, инхибиране на протеини отговорни за транспорта на мастни киселини (FATP)
Прекомерно увреждане на тъканите или други вредни ефекти, медиирани от неутрофили
Белодробни заболявания (напр. остър респираторен дистрес синдром (ARDS), хронична белодробна обструктивна болест (ХОББ)), системни автоимунни заболявания, атеросклероза, тромбоза, множествена склероза, болест на Алцхаймер, псориазис
Инхибиране на функцията на неутрофили и редуциране на броя на неутрофили в циркулацията
Манипулиране на гранулопоезата и мобилизацията на неутрофили от костен мозък, насърчаване на апоптозата на неутрофили, блокиране на миграцията на неутрофили в място на възпаление, сигнална блокада на трансдукцията на активиращи сигнали в неутрофилите, блокиране на медиатори, секретирани от неутрофили при дегранулация или при формиране на NET
Неправилна и недостатъчна протективна активност на неутрофили
Инфекция, травма, тумори
Повишаване на броя на неутрофилите и тяхната функция
Добавянето на G-CSF, инхибиране на хемокинов рецептор CXCR4, блокиране на инхибиращи взаимодействия

Видове терапевтични подходи

Усилване на неутрофилната функция
  • Повишаване на броя на неутрофилите

Терапия с гранулоцит-колонии стимулиращ фактор: G-CSF

Неутропенията или намаленият брой неутрофили в кръвта може да възникне поради наследствено заболяване или като страничен ефект от химиотерапия на онкологични заболявания или миелоаблативна терапия (супресия на миелоидните клетки в костния мозък), използвана при елиминиране на злокачествените ракови клетки преди костно-мозъчна трансплантация. Често използван подход за увеличаване на броя на неутрофилите в циркулацията е приложение на гранулоцит-колонии стимулиращ фактор: G-CSF (препаратът се нарича Filgrastim) (Support Care Cancer 26, 7–20 (2018)). G-CSF факторът насърчава гранулопоезата, производството на зрели гранулоцити и неутрофили, стимулира освобождаването им от костния мозък и засилва ефекторните функции на неутрофилите в кръвта. При терапия с G-CSF може също да се мобилизират от костния мозък незрели неутрофили, които не могат драстично да компроментират патологията при онкологични заболявания.

All Videos

All Videos

Гледайте сега

Манипулиране на остта CXCL12 – CXCR4 като сигнал за задържане в костния мозък

Друг подход за увеличаване на броя на неутрофилите в циркулация, включва манипулирането на оста хемокин CXCL12 – хемокинов рецептор CXCR4, която регулира мобилизацията на неутрофилите от костния мозък. Хемокиновият рецептор CXCR4, експресиран върху гранулоцити и зрели неутрофили свързва хемокин CXCL12 (известен също като SDF-1), продуциран и секретиран от стромални клетки. При повишено ниво на този хемокин клетките се задържат в костния мозък. Друг хемокинов рецептор CXCR2 също се експресира върху неутрофилите, като негов лиганд е хемокина CXCL8, продуциран и секретиран в циркулацията и периферията. Този хемокин предава сигнал за мобилизиране на клетките от костния мозък. Балансът между експресията на двата хемокинови рецептора диктува дали неутрофилите ще напуснат или ще останат в костния мозък. ​

 

Нискомолекулният инхибитор на хемокиновия рецептор CXCR4 (Препаратът е наречен Plerixafor - AMD3100) се използва като средство за повишаване на мобилизирането на хематопоетични стволови клетки (Curr. Opin. Hematol. 23, 67–71 (2016)) при хематологични злокачествени заболявания и солидни тумори, но приложението на този подход при неутропения или неутрофилна дисфункция в момента е неясна и е във фаза I на клинично изпитание (Вж. Таблица 1).

Видео от Janeway's Immunobiology (8th Edition Kenneth Murphy, 2012 Garland Science) за сигналният път, активиран от хемокинов рецептор 

Промяна в апоптозата на неутрофилите

Неутрофилите пртърпяват спонтанна апоптоза и имат кратък полуживт в циркулацията. Един от подходите за намаляване на неутропенията е потискане на спонтанната апоптоза чрез повишаване на нивото на анти-апоптични протеини или интерфериране с каспазния сигнален път (PLOS ONE 6, e15768 (2011)).

  • Повишаване на функцията на неутрофилите

Блокиране на инхибиращи рецептори
Неутрофилите експресират инхибиращи рецептори (Immunol. Rev. 273, 140–155 (2016)), които носят имунорецептор тирозин-базиран инхибиращ мотив (ITIM) и потискат неутрофилната функция. Повечето от тях принадлежат към LILR и SIGLEC рецепторните семейства. Инхибиращите рецептори са разположени върху мембраната на гранулите и бързо се преместват към клетъчната повърхност при стимулация. Установено е, че повишаване на експресията на инхибиторни рецептори регулира прага на активиране на неутрофилите. Инхибиращият рецептор SIRPα взаимодейства със CD47 рецептор върху туморни клетки и така се доставят сигнали за потискане на фагоцитозата на туморните клетки от неутрофили. Установява се, че блокиране на SIRPα с моноклонални антитела или използване на checkpoint инхибитори насърчава фагоцитозата на туморните клетки от неутрофили и стимулира Т клетъчния имунитет при рак (Immunol. Rev. 276, 145–164 (2017)).

Амплифициране на продукцията на реактивни кислородни радикали

Усилване на ефекторната функция на неутрофилите може да стане чрез повишаване на продукцията на реактивни кислородни радикали (ROS) чрез зависимо или независимо от NADPH оксидаза 2 (NOX2) действие. NOX2 активиране се индуцира от протеин киназа С агонисти (форболни естери, метални йони), редокс медиатори (paraquat) или формил-пептид рецепторни агонисти (FPR) (производни на ароматните хидразини). NOX2-независими реакции се реализират от реагенти, които засягат глутатионовата хомеостаза (l-buthionine sulfoximine), от модулатори на митохондриалните дихателни вериги (e.g., йонофори, инозитолни мимикиращи агенти, агонисти на PARPγ) или от химични амплификатори на ROS (aminoferrocene-базирани вещества (ABPs) (Front. Immunol. 9, 1827 (2018)).

Повишаване на секрецията на IL-33
Друг подход за активиране на неутрофили включва повишаване на продукцията на IL-33, който насърчава миграцията на неутрофили и антибактериална активност (Nat. Med. 16, 708–712 (2010)).
  • Потискане на неутрофилите
Потискане на неутрофилната функция
bottom of page