Сиртуини, неутрофили и биологичен часовник
Протеини, свързани с биологичния часовник и сиртуини регулират експресията на гени
Ритъмът на биологичния часовник е описан за първи път през 1729 г. от Jean-Jacques d’Ortous de Mairan, който забелязва, че листата на растението мимоза се движат с периодичност 24 часа, дори при липса на светлина. Биологичният часовник (circadian rhythm) обозначава синхрона между всички биологични цикли с времетраене около 24 h между тях. Ритъмът модулира повечето физиологични процеси при бозайници -сън, време на хранене, метаболизъм, ендокринна и имунна системи.
Централен и периферен биологичен часовник и влияние върху поведението и метаболизма. Фигура изработена от Петя Димитрова с CorelDraw.
Физиологични процеси, регулирани от биологичния часовник. Фигурата е изработена от Петя Димитрова с CorelDraw.
Пет обзорни статии за сиртуини и биологичен часовник
1.
Masri, S., Orozco‐Solis, R., Aguilar‐Arnal, L., Cervantes, M. and Sassone‐Corsi, P. (2015), Coupling circadian rhythms of metabolism and chromatin remodelling. Diabetes Obes Metab, 17: 17-22. doi.org/10.1111/dom.12509
2.
Aguilar-Arnal L, Sassone-Corsi P. The circadian epigenome: how metabolism talks to chromatin remodeling. Curr Opin Cell Biol. 2013 Apr;25(2):170-6. doi: 10.1016/j.ceb.2013.01.003.
3.
Hergenhan S, Holtkamp S, Scheiermann C. Molecular Interactions Between Components of the Circadian Clock and the Immune System. J Mol Biol. 2020 May 29;432(12):3700-3713. doi: 10.1016/j.jmb.2019.12.044.
4.
Geiger SS, Fagundes CT, Siegel RM. Chrono-immunology: progress and challenges in understanding links between the circadian and immune systems. Immunology. 2015 Nov;146(3):349-58. doi: 10.1111/imm.12525. Epub 2015 Sep 28.
5.
Pacheco-Bernal I, Becerril-Pérez F, Aguilar-Arnal L. Circadian rhythms in the three-dimensional genome: implications of chromatin interactions for cyclic transcription. Clin Epigenetics. 2019 May 15;11(1):79. doi: 10.1186/s13148-019-0677-2.
Установява се, че 35–50% от гените ни имат ритмична зависимост на експресия. Ритмичността се регулира от „протеини на часовника“ (clock proteins), които действат на клетъчно, тъканно и системно ниво чрез механизми за обратна връзка. Например цикълът на биологичния часовник зависи от взаимодействието на транскрипционните фактори BMAL1 (brain and muscle aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like 1) и CLOCK (circadian locomotor output cycles kaput), като при намаляване на тяхната експресия той спира.
Как биологичния часовник повлиява метаболизма?
Съществуват няколко нива на взаимодействие между клетъчния метаболизъм и ремоделирането на хроматин. Ацетилирането на хистони или нехистонови протеини в ядрото зависи от наличието на важен метаболит, ацетил-КоА. Източник на този метаболит извън митохондриите е цитрат, който се разпада до ацетил-КoA и оксалоацетат с помощта на ензима аденозин трифосфат (ATФ)-цитрат лиаза (ACL). Нивата на ACL ензима в черния дроб са под контрола на биологичния часовник, а активността му зависи от нивото на глюкоза и може да контролира ацетилирането на хистони по протежение на целия геном. По този начин ритмичността в ацетилиране на хистон се контролира освен от специфични хистон ацетилази (HATs) и от взаимосвързани метаболитни пътища и ензими, доставящи ацетил-КoA в ядрото.
Протеините на биологичния часовник могат пряко да зависят от променящия се метаболизъм. По-конкретно, ДНК-свързващата функция на протеините BMAL1 и CLOCK се влияе от нивото редуцираните НАДН и НАДФН и съответно са чувствителни към редукционите процеси в клетката.
Сиртуини, метаболизъм и биологичен часовник
Протеините от биологичния часовник контролират експресията на ген, кодиращ протеина никотинамид фосфорибозилтрансфераза (NAMPT), който участва в биохимичния път наречен Salvage biochemical pathway. Този ензим конвертира никотинамид (форма на витамин В3) до никотинамид мононуклеотид, важен за образуване на никотинамид аденин динуклеотид (НАД)+. Транскрипционният контрол на гена Nampt е ритмичен и съответно води до ритмичен синтез на НАД+, който от своя страна се консумира от SIRT1 и 3, чиято деацетилазна активност също става циклична. От своя страна SIRT1 може да засегне синтеза на ацетил-КoА, като повлиява цикличността на ацетилиране на хистоните в целия геном. SIRT3 пък е разположен в митохондриите и може ритмично да контролира окислението на мастни киселини и получаване на междинни метаболити, които имат значение за процеса на стареене. SIRT6 пък може директно да деацетилира лизинови остатъци, свързан с дълги наситени мастни киселини и така може да влие върху разграждането на мастните киселини и натрупването на триглицириди.
Как SIRT1 и SIRT6 регулират биологичния часовник?
SIRT1 се локализира в ядрото и цитоплазмата, докато SIRT6 се намира в ядрото и е предимно свързан с хроматин, локализиран в транскрипционно активни геномни локуси. SIRT1 и SIRT6 деацетилират хистони, като "умълчават" гени, регулирани от биологичния часовник (Фигура 3). Те могат обаче да използват и различни механизми, за да координират механизма на часовника и затова в черния дроб те регулират транскрипцията на различни групи от гени.
SIRT6:
-
регулира привличането на протеините CLOCK и BMAL1 и разпознаването на специфични места с отворен хроматин (Фигура 4)
-
участва в ремоделни комплекси и привлича други протеини (например sterol regulatory element‐binding protein 1 (SREBP1)), като така разпределя контрола над разнообразни метаболитни пътища.
SIRT1:
-
мигрира в ядрото само „при поискване“, за да деацетилира директно хистони (Фигура 3),
-
деацетилира директно протеина BMAL1
-
деацетилира метилтрасферази, като контролира тяхната активност и съответно индиректно регулира транскрипцията на гени.
SIRT1 и SIRT6 деацетилират хистон H3 и отворената структура се затваря, като clock протеините нямат достъп до ДНК. Фитурата е изработена от Петя Димитрова с CorelDraw.
SIRT6 се свързва за комплекс от clock протеини, като им помага да разпознаят ДНК последователности в промотора на гени. Фигурата е изработена от Петя Димитрова с CorelDraw.