Абстракт

Сиртуин 1 (Sirt1) – хистонова деацетилаза от клас III – е ключов регулатор на генната експресия в различни видове имунни клетки, включително неутрофили, по време на инфекция и остро възпаление. В настоящото проучване изследвахме ефекта на активатора на Sirt1 (SRT2183) и инхибитора на Sirt1 (EX527) върху популациите от неутрофили в течността от бронхоалвеоларен лаваж (БАЛ), белите дробове, кръвта и костния мозък (КМ) при лека и тежка форма на инфекция с вируса на грип тип А (IAV). Определихме корелацията между параметри, характеризиращи миграцията на неутрофилите и тяхното функционално състояние, от една страна, и индуцираното от инфекцията увреждане на белите дробове, от друга. SRT2183 оказва протективен ефект при лека IAV инфекция, но не успява да подобри белодробната патология при тежка IAV инфекция. При групата, третирана със SRT2183, индуцираното от инфекцията белодробно увреждане корелира положително с броя на Ly6G+ клетките в белите дробове, честотата на Ly6G+ клетките в БАЛ, продуциращи интерлевкин (IL)-1β и тумор-некрозис фактор (TNF)-α, както и с експресията на хемокинов рецептор CXCR2 (от тип C-X-C) върху неутрофилите в кръвта. Същевременно се наблюдава отрицателна корелация с броя на Ly6G+ клетките в костния мозък и експресията на CXCR2 върху белодробните неутрофили. Освен това не бе установена корелация между Ly6G+IL-1β+ клетките в БАЛ и наличието на неутрофили с „остарял“ (aged) фенотип в БАЛ и белите дробове. При групата, третирана с EX527, белодробната патология по време на инфекцията е тясно свързана с наличието на Ly6G+TNF-α+ клетки в БАЛ и нивата на Sirt1 в неутрофилите с висока експресия на Ly6G (Ly6Ghi). В обобщение, резултатите показват, че макар активаторът на Sirt1 да има по-изразен ефект върху нормализирането на неутрофилите в костния мозък и кръвта при тежка IAV инфекция, неговата ефективност е ограничена на локално ниво, тъй като той не успява да ограничи разрасналите се популации от неутрофили до степен, която би била по-малко вредна за организма.